Todo lo que necesita saber sobre CRISPR, la nueva herramienta que edita el ADN

CRISPR, una nueva herramienta de edición del genoma, podría transformar el campo de la biología, y un estudio reciente sobre embriones humanos modificados genéticamente ha convertido esta promesa en una exageración mediática. Pero los científicos han estado jugando con los genomas durante décadas. ¿Por qué CRISPR de repente es tan importante?

La respuesta corta es que CRISPR permite a los científicos editar genomas con una precisión, eficiencia y flexibilidad sin precedentes. En los últimos años se ha visto una oleada de "primicias" con CRISPR, desde la creación de monos con mutaciones específicas hasta la prevención de la infección por VIH en células humanas. A principios de este mes, los científicos chinos anunciaron que aplicaron la técnica a embriones humanos no viables, insinuando el potencial de CRISPR para curar cualquier enfermedad genética. Y sí, incluso podría dar lugar a bebés de diseño. (Aunque, como muestran los resultados de ese estudio, todavía está lejos de estar listo para el consultorio del médico).

En resumen, CRISPR es mucho mejor que las técnicas más antiguas para el empalme y edición de genes. ¿Y sabes qué? Los científicos no lo inventaron.

CRISPR es en realidad un antiguo mecanismo de defensa natural que se encuentra en una amplia gama de bacterias. Ya en la década de 1980, los científicos observaron un patrón extraño en algunos genomas bacterianos. Una secuencia de ADN se repetía una y otra vez, con secuencias únicas entre las repeticiones. Llamaron a esta configuración extraña "repeticiones palindrómicas cortas agrupadas regularmente interespaciadas" o CRISPR.

Todo esto fue desconcertante hasta que los científicos se dieron cuenta de que las secuencias únicas entre las repeticiones coincidían con el ADN de los virus, específicamente los virus que se alimentan de bacterias. Resulta que CRISPR es una parte del sistema inmunológico de las bacterias, que mantiene a su alrededor trozos de virus peligrosos para que pueda reconocerlos y defenderse de esos virus la próxima vez que ataquen. La segunda parte del mecanismo de defensa es un conjunto de enzimas llamadas Cas ( C RISPR- como proteínas asociadas), que pueden cortar con precisión el ADN y cortar los virus invasores. Convenientemente, los genes que codifican para Cas siempre se encuentran en algún lugar cerca de las secuencias CRISPR.

Así es como trabajan juntos para desactivar los virus, como Carl Zimmer explica elegantemente en Quanta :

Hay varias enzimas Cas, pero la más conocida se llama Cas9. Proviene de Streptococcus pyogenes, mejor conocida como la bacteria que causa la faringitis estreptocócica. Juntos, forman el sistema CRISPR / Cas9, aunque a menudo se abrevia a solo CRISPR.

Imagen superior: captura de pantalla de este video del MIT que explica CRISPR

En este punto, puede comenzar a conectar los puntos: Cas9 es una enzima que corta el ADN, y CRISPR es una colección de secuencias de ADN que le dice a Cas9 exactamente dónde cortar. Todo lo que los biólogos tienen que hacer es alimentar a Cas9 con la secuencia correcta, llamada ARN guía, y boom, puedes cortar y pegar fragmentos de la secuencia de ADN en el genoma donde quieras.

El ADN es una cadena muy larga de cuatro bases diferentes: A, T, C y G. Otras enzimas utilizadas en biología molecular pueden hacer un corte cada vez que ven, digamos, una secuencia TCGA, volviéndose loca y cortando el genoma completo. El sistema CRISPR / Cas9 no hace eso.

Cas9 puede reconocer una secuencia de aproximadamente 20 bases de largo, por lo que se puede adaptar mejor a un gen específico. Todo lo que tiene que hacer es diseñar una secuencia objetivo utilizando una herramienta en línea y ordenar el ARN guía para que coincida. La secuencia de guía no tarda más de unos días en llegar por correo. Incluso puede reparar un gen defectuoso cortándolo con CRISPR / Cas9 e inyectando una copia normal del mismo en una célula. De vez en cuando, sin embargo, la enzima todavía corta en el lugar equivocado, que es uno de los obstáculos para un uso más amplio, especialmente en la clínica.

Los ratones cuyos genes han sido alterados o "noqueados" (desactivados) son los caballos de batalla de la investigación biomédica. Puede llevar más de un año establecer nuevas líneas de ratones genéticamente alterados con técnicas tradicionales. Pero solo lleva unos meses con CRISPR / Cas9, lo que perdona la vida de muchos ratones y ahorra tiempo.

Tradicionalmente, un ratón knock-out se fabrica utilizando células madre embrionarias (ES). Los investigadores inyectan la secuencia de ADN alterada en embriones de ratón y esperan que se incorporen a través de un proceso poco común llamado recombinación homóloga . Algunos de los ratones de primera generación serán quimeras, sus cuerpos serán una mezcla de células con y sin la secuencia mutada. Solo algunas de las quimeras tendrán órganos reproductores que produzcan espermatozoides con secuencia mutada. Los investigadores crían esas quimeras con ratones normales para obtener una segunda generación, y esperan que algunos de ellos sean heterocigotos, también conocidos como portadores de una copia normal del gen y una copia mutada del gen en cada célula. Si cría dos de esos ratones heterocigotos juntos, tendrá suerte de obtener un ratón de tercera generación con dos copias del gen mutante. Por lo tanto, se necesitan al menos tres generaciones de ratones para obtener su mutante experimental para la investigación. Aquí se resume en una línea de tiempo:

Pero así es como se hace un mouse knockout con CRISPR . Los investigadores inyectan las secuencias CRISPR / Cas9 en embriones de ratón. El sistema edita ambas copias de un gen al mismo tiempo y obtienes el ratón en una generación . Con CRISPR / Cas9, también puede alterar, digamos, cinco genes a la vez, mientras que tendría que pasar por el mismo proceso laborioso y multigeneracional cinco veces antes.

CRISPR también es más eficiente que otras dos técnicas de ingeniería del genoma llamadas nucleasa de dedos de zinc (ZFN) y nucleasas efectoras de tipo activador de la transcripción (TALEN). ZFN y TALEN pueden reconocer secuencias de ADN más largas y, en teoría, tienen una mejor especificidad que CRISPR / Cas9, pero también tienen una desventaja importante. Los científicos tienen que crear una proteína ZFN o TALEN de diseño personalizado cada vez y, a menudo, tienen que crear varias variaciones antes de encontrar una que funcione. Es mucho más fácil crear una secuencia de guía de ARN para CRISPR / Cas9, y es mucho más probable que funcione.

La mayoría de los experimentos científicos se realizan en un conjunto limitado de organismos modelo: ratones, ratas, pez cebra, moscas de la fruta y un nematodo llamado C. elegans . Esto se debe principalmente a que estos son los organismos que los científicos han estudiado más de cerca y saben cómo manipular genéticamente.

Pero con CRISPR / Cas9, teóricamente es posible modificar los genomas de cualquier animal bajo el sol. Eso incluye a los humanos. CRISPR algún día podría ser la cura para cualquier número de enfermedades genéticas, pero, por supuesto, la manipulación genética humana es éticamente tensa y aún está lejos de convertirse en una rutina.

Más cerca de la realidad hay otras criaturas genéticamente modificadas, y no solo las de los laboratorios. CRISPR podría convertirse en una fuerza importante en ecología y conservación , especialmente cuando se combina con otras herramientas de biología molecular. Podría, por ejemplo, usarse para introducir genes que maten lentamente a los mosquitos que propagan la malaria. O genes que frenan especies invasoras como las malas hierbas. Podría ser el próximo gran salto en la conservación o mejora de nuestro medio ambiente, abriendo una nueva caja de riesgos y recompensas.

Con las noticias recientes sobre la edición de embriones humanos, CRISPR ha recibido mucha cobertura como tratamiento médico futuro. Pero centrarse únicamente en la medicina es de mente estrecha. La ingeniería del genoma precisa tiene el potencial de alterar no solo a nosotros, sino al mundo entero y todos sus ecosistemas.

Más lectura:

“Innovador editor de ADN Borne of Bacteria” - Quanta, Carl Zimmer

"A CRISPR For-CAS-t": la científica Carina Storrs

“Ingeniería genética casi cualquier cosa” - NOVA NEXT, Tim De Chant y Eleanor Nelsen

Esta publicación se ha actualizado para aclarar que el número de pares de bases en el ARN guía para CRISPR / Cas9 es diferente del número de pares de bases que reconoce en una secuencia objetivo .

Póngase en contacto con el autor en [email protected] .

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