アルツハイマー病の治験の失敗をきっかけに、科学者たちは新しい戦略で慎重に希望を見つけています

アルツハイマー病で議論されている役割を果たしている、青色の異常なタウのもつれの拡大図。

アルツハイマー病の研究分野は失望に満ちた分野です。ちょうど先週、さらに別の薬が第3相臨床試験に失敗し、真に新しいアルツハイマー病の治療法が食品医薬品局によって承認されて以来、15年間の連敗が続いています。

しかし今週、科学者のチームは、既存のクラスの薬が以前に失敗した試みとは異なる角度からアルツハイマー病や同様の障害を攻撃できるという初期の証拠をマウスで発見したと述べています。

アルツハイマー病の原因の問題は、簡単な答えがないものです。脳で自然に生成される2つのタンパク質(ベータアミロイドとタウ)は、神経障害と密接に関連していることがわかっています。本格的なアルツハイマー病の人では、それぞれプラークともつれと呼ばれる両方のタンパク質の異常な塊が脳を形成し、散らかします(プラークは主に神経細胞間の空間に見られますが、もつれは主に神経細胞の内部に形成されます)。しかし、これらの構造の一方、両方、またはどちらも、アルツハイマー病で見られる進行性の、最終的には致命的な脳損傷の主な原因であるかどうかはわかりません。

障害の最も広く支持されている理論は、部分的にはプラークがタウのもつれの前に現れるように見えるため、ベータアミロイドが主な悪者であるというものです。そのため、科学者や製薬会社は、これらのプラークを破壊したり、脳への蓄積を防ぐことができる薬に期待を寄せています。しかし、これらの抗アミロイド薬を何度も試しても、人々の症状を大幅に改善したり、病気の進行を遅らせたりすることはできませんでした。多くの場合、薬の失敗は人間のテストの最終ラインでのみ明らかになります。

先週、バイオジェンと日本の製薬会社エーザイによって早期終了したアデュカヌマブの最近の失敗した試験は、特にがっかりしました。アデュカヌマブは、以前の薬よりもプラークの除去に優れているようであり、アルツハイマー病の最も初期の臨床段階の患者でテストされました。これは、成功の確率を高めるはずの2つの要因です。これらの失敗は、科学界からの呼びかけを再び促し、焦点とリソースを、いわゆるアルツハイマー病のアミロイド仮説から完全に遠ざけるように再考するか、さらにはシフトさせることさえありました。

水曜日にScienceTranslational Medicineで発表されたこの現在の研究の背後にある研究者たちは、これらの代替リードの1つを何年もの間追求してきました。

カリフォルニア大学サンタバーバラ校の神経内科医であるケネス・コシクが率いる彼らの研究は、アミロイドではなくアルツハイマー病の主な推進力としてタウに焦点を当てています。タウのもつれは障害の発症の後半に現れますが、いくつかの研究では、異常なタウの広がりはアミロイドよりも病気の目に見える進行とよりよく相関することが示されています(対照的に、プラークは目に見える認知症のない人々の脳に見られます)。また、前頭側頭型認知症など、タウのもつれだけでほぼ確実に引き起こされる他の神経障害があることはすでにわかっています。前頭側頭型認知症の人の多くは、タウの生成を伴う遺伝的変異も受け継いでおり、もつれが現れるリスクを大幅に高めています。

「アルツハイマー病では、問題がどこにあるのかを議論することができますが、これらの場合、それについては疑問の余地はありません」とコシク氏はギズモードに語った。

Kosikと彼のチームが発見したのは、これらのタウ変異の研究でした。彼らは、健康なタウの分解を引き起こす可能性のある、これまでに見たことのない調節経路を細胞内で発見したと主張しています。この経路は、Rasと呼ばれるタンパク質のより大きなファミリーに属するRhesと呼ばれるタンパク質を介して機能しているようです。Rasファミリーは、それ自体がファルネシルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素によって調節されています。そして運が良ければ、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害することが知られている薬がすでにあります。

これらのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)は、変異したRasタンパク質も腫瘍によく見られ、一部はヒトでの治験にまで達しているため、もともとは抗がん剤として開発されました。しかし、それらは人々が使用するのに十分安全であると考えられていましたが、癌治療として承認されていません。しかし、コシクと彼のチームは、FTIを再利用して、アルツハイマー病を含む脳のタウ関連障害を治療できると理論付けました。

これまでのところ、マウスとヒトのニューロン(遺伝的に関連する前頭側頭型認知症の人々の幹細胞から成長した)での彼らの初期の研究は、彼らの教育を受けた予感を裏付けているようです。彼らがロナファルニブと呼ばれる1つのFTIを前頭側頭型認知症の形態で飼育されたマウスに与えたとき、認知症の症状の進行は著しく遅くなりました。処置されたマウスの脳はまた、対照マウスよりも異常なタウおよび炎症が少なかった。そして、ペトリ皿では、損傷した人間のニューロンは、ロナファルニブにさらされると、健康なタウをよりよく生成することができました。

もちろん、動物実験が潜在的な新しい認知症治療への希望のかすかな光を提供したのはこれが初めてではないでしょう。しかし、コシク氏は、他の実験薬とは対照的に、ロナファルニブの利点の1つは、すでに十分に研究されていることであると述べました。

「これは人間にとって安全な薬です。つまり、もつれに関連する病気にかかった人に再利用できるということです」とKosik氏は述べています。「人間による治験を行ったら、非常に軽度の病気の人、または症状が現れる前に行う必要があります。そして、それは次のステップの1つでなければならないと思います。」

その楽観的な見方にもかかわらず、Kosikのチームはこの薬をさらに研究する上でいくつかのハードルに直面しました。ロナファルニブはまた、まれな急速老化状態の早老症の治療におけるその使用について研究されており、FDAによる承認への道を開く可能性が高い有望な臨床試験があります。しかし、コシク氏は、製薬会社であるアイガーバイオファーマシューティカルズは、人間の研究を継続するために彼のチームにさらに多くの薬を提供することを拒否したと述べています。ロナファルニブが使用できなくなった場合、彼のチームは他のFTI候補を見つける必要があると彼は付け加えました。

ロジスティクスはさておき、コシクはアルツハイマー病のような神経障害の新しい治療法を見つける際の最近の悲観的な進展をよく知っています。しかし、彼と他の人々が自分たちの研究を追求する上で、この分野の過ちから学び続けることを望んでいます。

「この薬は、これらの注目を集める試験のほとんどとは異なる目標を達成しています。しかし、たぶんタウタンパク質でさえ、最終的に正しい標的であることが判明しないかもしれません。たぶん、炎症のような病気の他の側面を見なければならないでしょう」と彼は言いました。

彼自身の理論にもかかわらず、コシクはアミロイドから完全に離れるという考えを支持していませんが、アルツハイマー病の研究を一般的にどのように実施し、基礎研究によって強力にサポートされている複数の潜在的な治療手段を追求するかについてより賢明にしています。

「これらの試験から学ぶべき教訓は、疾患研究の1つの側面全体を停止することではなく、そもそもこれらの臨床試験への取り組み方を再評価することです」とKosik氏は述べています。「私は臨床医でもあります。患者が何か、何か助けになるかもしれないことをあなたに訴えているとき、何かを試みたいという誘惑は非常に強いことを理解しています。しかし、これらの裁判の多くはヘイルメリーパスです。私たちが本当に必要としているのは、今何よりも、この病気の根底にある細胞生物学をより深く理解することです。」

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